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1、促进NK细胞扩增和活化：IL-2/21
Soiffer RJ等自1996年起即报道IL-2低剂量持续输注和间歇给药对转移癌患者的CD56+NK细胞有明显扩增效果。大部分NK细胞表面具有IL-2中亲和性受体，IL-2诱导NK的杀伤活性约需18～24小时。此外，IL-2还可诱导NK细胞的增殖，一般在刺激后3～4天开始发生增殖，其机理为IL-2可诱导NK细胞表达IL-2Rα链，新表达的α链与原先细胞表面的β链和γ链结合形成高亲和性受体，在IL-2存在下刺激NK细胞发生增殖。
图片来源：Sharma R, et al. Immunol Res. 2018
Wendt K等报道，在对NK细胞功能的调控中，单独使用IL-2能促进人NK细胞的增殖，IL-2和IL-21联合则产生更明显的增殖效果。
图片来源：Wendt K, et al. Immunology. 2007
Li Q等报道IL-21对离体培养的人源NK细胞产生明显的扩增效果，细胞数量呈浓度依赖性增加，在培养的第1~2周内也促进扩增细胞进入细胞周期S期。
图片来源：Li Q, et al. Immunobiology. 2015.
2、诱导分化NK细胞：IL-1β/12/15
NK细胞的免疫表型为CD3-CD56+，目前大多认为其由骨髓造血干细胞直接分化，即由CD34+造血干细胞分化而来。大量实验证实，骨髓来源的CD34+细胞可以在体外经细胞因子诱导分化为NK细胞，这为NK细胞的来源提供了另外一种选择。
Ambrosini P等分析IL-1β对脐带血CD34+前体细胞NK细胞分化的影响，数据表明IL-1β抑制ILC3，同时促进脐带血CD34+前体NK细胞的成熟。
图片来源：Ambrosini P et al. Eur J Immunol. 2015. PMID: 25847448
李焱等对急性髓系白血病患者骨髓来源CD34+白血病细胞进行体外诱导分化实验，CD34+白血病细胞可在体外诱导分化为NK细胞，且具有杀伤活性。联合应用IL-12、1L-15细胞因子组合能够诱导分化的NK细胞活性，提高对白血病细胞的杀伤率以及TNF-α和IFN-γ等基因表达水平。
图片来源：李焱 等.临床肿瘤学杂志,2019.
3、增强NK细胞毒性作用：IL-12/18/21
Guia S等研究发现在IL12RB1突变导致IL-12Rbeta1完全缺乏的患者中，NK细胞亚群明显减少，特别是对于IFN-γ的产生；从IL-12p40完全缺失的患者中也获得了类似的数据。此外，IL-12Rbeta1-和IL-12p40缺陷患者表达CD56的效应记忆T细胞亚群的大小明显减少。因此，人类NK细胞需要体内IL-12来获得其全谱的功能反应性。
图片来源：Guia S, et al. Blood. 2008
Mirjačić 等探究IL-12和IL-18对转移性黑色素瘤患者NK细胞及其亚群功能和受体特征的影响，IL-12和IL-18体外联合治疗对转移性黑色素瘤患者NK细胞毒性和CD25受体表达可产生良好效果。
图片来源：Mirjačić et al.. J Transl Med. 2015. PMID: 25889680.
Strengell M等也曾报道IL-21与IL-15或IL-18协同作用可增强人NK细胞和T细胞中IFN- γ的产生，发挥细胞毒作用。
图片来源：Strengell M, et al. J Immunol. 2003.
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Fig1：Recombinant Human IL-1β stimulates secretion of IFN-γ by NK-92 human natural killer lymphoma cells
►重组人IL-12蛋白
Fig2：Recombinant Human IL-12 stimulates proliferation of PBMC
►重组人IL-15蛋白
Fig3：Recombinant Human IL-15 stimulates proliferation of CTLL-2
►重组人IL-18蛋白
Fig4：Recombinant Human IL-18 stimulates proliferation of KG-1
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Fig5：Recombinant human IL-21 protein stimulates secretion of IFN- γ by NK-92
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►NK总细胞扩增变化
►NK细胞活率变化
►NK细胞扩增比例
参考文献：
Soiffer RJ, Murray C, Shapiro C, Collins H, Chartier S, Lazo S, Ritz J. Expansion and manipulation of natural killer cells in patients with metastatic cancer by low-dose continuous infusion and intermittent bolus administration of interleukin 2. Clin Cancer Res. 1996 Mar;2(3):493-9. PMID: 9816195
Sharma R, Das A. IL-2 mediates NK cell proliferation but not hyperactivity. Immunol Res. 2018 Feb;66(1):151-157. PMID: 29256180.
Wendt K, Wilk E, Buyny S, Schmidt RE, Jacobs R. Interleukin-21 differentially affects human natural killer cell subsets. Immunology. 2007 Dec;122(4):486-95. PMID: 17635612
Li Q, Ye LJ, Ren HL, Huyan T, Li J, Shi JL, Huang QS. Multiple effects of IL-21 on human NK cells in ex vivo expansion. Immunobiology. 2015 Jul;220(7):876-88. doi: 10.1016/j.imbio.2015.01.009. Epub 2015 Jan 31. PMID: 25758713.
李琦,梅其柄,张明杰等.白细胞介素对NK细胞的调控作用及其分子机制[J].免疫学杂志,2012,28(12):1081-1085+1089.
Ambrosini P, Loiacono F, Conte R, Moretta L, Vitale C, Mingari MC.
IL-1β inhibits ILC3 while favoring NK-cell maturation of umbilical cord blood CD34(+) precursors. Eur J Immunol. 2015 Jul;45(7):2061-71. Erratum in: Eur J Immunol. 2015 Aug;45(8):2420. PMID: 25847448
李焱,叶敬伟,郭晓玲.IL-12、IL-15对急性髓系白血病患者骨髓来源CD34+白血病细胞转化为NK细胞作用研究[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(01):32-37.
Guia S, Cognet C, de Beaucoudrey L, Tessmer MS, Jouanguy E, Berger C, Filipe-Santos O, Feinberg J, Camcioglu Y, Levy J, Al Jumaah S, Al-Hajjar S, Stephan JL, Fieschi C, Abel L, Brossay L, Casanova JL, Vivier E. A role for interleukin-12/23 in the maturation of human natural killer and CD56+ T cells in vivo. Blood. 2008 May 15;111(10):5008-16. PMID: 18319400.
Mirjačić Martinović K, Babović N, Džodić R, Jurišić V, Matković S, Konjević G. Favorable in vitro effects of combined IL-12 and IL-18 treatment on NK cell cytotoxicity and CD25 receptor expression in metastatic melanoma patients. J Transl Med. 2015 Apr 14;13:120. PMID: 25889680.
Strengell M, Matikainen S, Sirén J, Lehtonen A, Foster D, Julkunen I, Sareneva T. IL-21 in synergy with IL-15 or IL-18 enhances IFN-gamma production in human NK and T cells. J Immunol. 2003 Jun 1;170(11):5464-9. PMID: 12759422.
Waldmann TA. Cytokines in Cancer Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018 Dec 3;10(12):a028472. PMID: 29101107.
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